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他莫昔芬激活 Nrf2 依赖性 SQSTM1 转录以促进子宫内膜增生。
摘要来源：Theranostics。 2017；7(7):1890-1900。 Epub 2017 年 4 月 10 日。PMID：28638475
摘要作者：冯丽峰、李佳秋、杨立贤、朱立波、黄秀峰、张树正、罗立康、蒋志农、蒋婷婷、徐文霞、王贤、金洪川
p>文章来源：冯丽峰
摘要：激素受体阳性乳腺癌患者通常建议长期应用他莫昔芬（TAM）。不幸的是，TAM将不可避免地增加子宫内膜增生甚至子宫内膜癌的发病率。尽管进行了大量调查，但没有有效的方法来预防 TAM 诱导d 子宫内膜癌的发生已得到承认。在这项研究中，我们发现抑制 Nrf2 对于预防 TAM 诱导的子宫内膜增生可能有价值。 TAM 处理后，子宫内膜细胞中自噬接头 SQSTM1 的 mRNA 和蛋白表达明显增加，但乳腺癌细胞中则没有。敲除 SQSTM1 表达可延缓 TAM 促进的子宫内膜癌细胞生长。 TAM 通过增强 Nrf2 的磷酸化和核转位，特异地刺激子宫内膜细胞中的 SQSTM1 转录。事实上，Nrf2和SQSTM1的表达在原代子宫内膜组织中呈正相关。在 TAM 诱导的子宫内膜增生大鼠中，Nrf2 和 SQSTM1 表达均增加。 Nrf2 抑制剂 brusatol 有效减弱 TAM 诱导的 SQSTM1 上调和子宫内膜增生。 Nrf2 的激酶 PRKCD 被 TAM 激活。一旦 PRKCD 耗尽，TAM 就无法促进 Nrf2 磷酸化和 SQSTM1 表达。在总之，TAM 通过激活 PRKCD 刺激 Nrf2 依赖性 SQSTM1 转录，促进子宫内膜增生。因此，阻断PRKCD-Nrf2-SQSTM1信号可能有助于预防TAM诱导的子宫内膜增生。