广藿香醇作为选择性雌激素受体β激动剂可改善 APP/PS1 模型小鼠的 AD 样病理。
摘要来源：药学学报。 2022 年 9 月；43(9):2226-2241。 Epub 2022 年 1 月 28 日。PMID：35091686
摘要作者：严秋英、吕建禄、沉行一、欧阳兴南、杨娟振、聂瑞芳、卢建、宇-黄杰，王佳莹，沉旭
文章来源：颜秋英
摘要：临床证据表明，绝经后女性患阿尔茨海默病（AD）的可能性几乎是绝经后女性的两倍）作为同龄男性，雌激素与AD的发生密切相关。雌激素受体（ER）α主要表达于乳腺和子宫等生殖器官，而ERβ主要分布于海马和心血管系统，表明ERβ选择性激动剂是一种有价值的抗神经退行性疾病药物诱发乳腺癌和其他生殖器官癌症的可能性较低的神经性疾病。在这项研究中，我们鉴定了一种天然产物广藿香醇 (PTA) 作为选择性 ERβ 激动剂，可改善雌性 APP/PS1 小鼠的认知缺陷，并探讨其潜在机制。对六个月大的雌性 APP/PS1 小鼠施用 PTA（20, 40mg · kg · d，例如）90 天。我们首先证明，PTA 在微尺度热泳中以 288.9 ± 35.14 nM 的解离常数 (K) 与 ERβ 结合。然后我们发现，在莫里斯水迷宫和 Y 迷宫睾丸中，PTA 给药可以剂量依赖性地改善认知缺陷。此外，PTA 通过促进小胶质细胞吞噬作用减少海马中淀粉样斑块的沉积。 PTA 给药通过增强 BDNF/TrkB/CREB 信号传导改善突触完整性，通过过氧化氢酶水平改善氧化应激，并调节海马中的 Bcl-2 家族蛋白。 PTA的治疗效果在体外也观察到：PTA（5、10、20μM）通过增强 ERβ/TLR4 信号传导，剂量依赖性地增加原代小胶质细胞和 BV2 细胞对 o-FAM-Aβ 的吞噬作用； PTA 治疗通过增强 ERβ/BDNF/TrkB/CREB 通路，改善了原代神经元中 o-Aβ 诱导的突触相关蛋白 VAMP2 和 PSD95 的减少； PTA 治疗通过靶向 ERβ 和增加过氧化氢酶表达，减轻了原代神经元中 o-Aβ 诱导的氧化应激。总之，这项研究探讨了选择性 ERβ 激动剂在改善 AD 方面的功效，并强调了 PTA 作为治疗该疾病的药物先导化合物的潜力。