通过虚拟筛选方法、FRET 检测和 CPE 检测探索 SARS-CoV-2 3CL 抑制剂。
摘要来源：J Chem Inf模型。 2021年12月27日；61(12):5763-5773。 Epub 2021 年 11 月 19 日。PMID：34797660
摘要作者：赵军、马琴海、张宝跃、郭鹏飞、王哲、刘毅、孟敏思、刘爱琳、杨子峰、杜冠华
文章所属单位：赵军
摘要：自2019年底以来，由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的COVID-19在全球范围内蔓延，目前尚未研发出特效药物。 3C样蛋白酶（3CL）是新型冠状病毒复制的重要组成部分，是抗冠状病毒药物开发的一个有前景的靶点。在本文中，八基于优化的二维 (2D) 分子描述符 (MD) 并结合 ECFP_4、ECFP_6 和 MACCS 分子指纹，使用 3CL 的朴素贝叶斯 (NB) 和递归分区 (RP) 算法构建了机器学习模型。根据5倍交叉验证、测试集验证和外部测试集验证的结果选择最优模型。内部天然产物数据库共预测出5766种天然化合物，其中最优模型预测出369种化学成分为活性化合物，经NB(MD+ECFP_6)模型预测，EstPGood值大于0.6 。通过ADMET分析，筛选出31个化合物，通过荧光共振能量转移（FRET）方法和细胞病变效应（CPE）检测进一步测定生物活性。结果表明，(+)-紫草素、紫草素、黄芩素、5,3,4-三羟基黄酮在体内具有一定的活性。抑制 SARS-CoV-2 3CL，半数抑制浓度 (IC) 值范围为 4.38 至 87.76μM。在CPE测定中，5,3,4-三羟基黄酮表现出一定的抗病毒作用，IC值为8.22μM。通过CDOCKER分析进一步揭示了5,3,4-三羟基黄酮与SARS-CoV-2 3CL的结合机制。本研究基于机器学习算法构建了3CL预测模型，用于预测活性化合物，并通过FRET方法和CPE测定确定潜在抑制剂的活性，为进一步发现和开发抗新冠病毒药物提供重要信息。