甘草甜素通过 HMGB1 依赖性 Akt/mTOR 信号通路改善自噬通量，预防阿霉素诱导的心脏毒性。
摘要来源：毒理学。 2020年08月；441：152508。 Epub 2020 年 6 月 7 日。PMID：32525084
摘要作者：吕雪莉、朱耀路、邓迎光、张世昌、张庆、赵博新、李国锋
文章所属单位：吕雪莉
摘要:阿霉素（DOX）是最有效且不可替代的化疗药物之一，但由于其心脏毒性，其临床应用受到限制。甘草甜素（GL）长期以来一直应用于肝脏疾病的治疗。然而，很少有人知道 GL 是否能有效减轻心脏毒性。本研究的目的是探讨 GL 在 DOX 诱导的心脏毒性 (DIC) 中的心脏保护作用及其潜在机制。在这里，H9c2 成肌细胞，新生大鼠心肌细胞（NRCM）和大鼠被引入作为测试模型。单剂量 20 mg/kg DOX（腹腔注射）可诱导体内急性心脏毒性，表现为生长抑制、AST 和 CK-MB 水平增加以及 SOD 活性降低，而 GL（25 或 50 mg/ kg/d, 14 d, i.p.）可以抵消这些影响。此外，在 H9c2 细胞中用 GL（0.8 mM，12 小时）预孵育可防止 DOX 诱导的细胞毒性、氧化应激和线粒体膜电位 (MMP) 去极化。此外，Western blot 分析显示，DOX 上调 LC3 II 和 p62 的表达，而 GL 在体外和体内均逆转了这种情况，并用自噬抑制剂 Bafilomycin A1 (Baf A1, 50 nM) 改善了 DOX 处理的 H9c2 细胞中受阻的自噬流。 ，2小时）。先前已有文献记载，高迁移率组框 1 (HMGB1) 参与 DIC。在我们的工作中，HMGB1 的敲低显着增加了 H9c2 中的细胞活力和 LC3 II 水平，表明 HMGB1 在 DOX 中至关重要-诱导自噬触发细胞死亡。有趣的是，GL 是 HMGB1 的直接抑制剂。我们发现 GL 下调 DOX 处理的 H9c2 细胞中的 Akt/mTOR 自噬信号通路。更重要的是，在非沉默 H9c2 细胞（转染阴性对照 siRNA）细胞中，与单独使用 DOX 相比，GL 预处理后磷酸化 Akt、磷酸化 mTOR、p62 和 LC3 II 的表达显着降低。然而，在暴露于DOX的H9c2/HMGB1(转染HMGB1 siRNA)细胞中，无论有无GL，p-Akt、p-mTOR、p62、LC3 II的表达均无统计学差异，表明HMGB1介导了GL的心脏保护作用。在DIC。综上所述，我们的研究结果表明，通过 HMGB1 依赖的 Akt/mTOR 信号通路改善自噬通量可能有助于减轻 DIC，并为 GLs 心脏保护作用的潜在机制提供新的见解。 GL 可能是预防 DIC 的潜在候选者。