Tiliroside 通过破坏 NRF2-KEAP1 相互作用来抑制铁死亡，从而减轻急性肾损伤。
摘要来源：植物医学。 2024 年 4 月；126:155407。 Epub 2024 年 2 月 2 日。PMID：38340577
摘要作者：蔡芳芳、李党然、周凯前、张文章、杨云文
文章所属单位：蔡芳芳
摘要：背景：铁死亡，一种调节细胞死亡的铁依赖性过程。新的证据表明，铁死亡会诱导急性肾损伤 (AKI) 进展，而抑制铁死亡为 AKI 治疗提供了有效策略。 NRF2-KEAP1 蛋白与蛋白相互作用 (PPI) 的破坏会诱导 NRF2 激活，这提供了一种有前途的策略，可以识别新的铁死亡抑制剂。先前的一项研究表明，tiliroside（一种糖苷类黄酮）Onoid 从 Edgeworthia chrysantha Lindl（芽）中提取，通过 NRF2 激活具有抗神经炎症和神经保护作用。然而，tiliroside激活NRF2的机制尚不清楚，也不清楚它是否对AKI具有保护作用。
用途：探讨替洛甙是否对小鼠 AKI 具有保护作用及其相关机制。
方法：可能的替洛甙底物为使用分子对接进行分析。构建顺铂和缺血再灌注损伤（IRI）诱导的 AKI 小鼠模型和 HK2 细胞模型来评估替罗苷的保护作用。使用CRISPR/Cas9介导的NRF2敲除HK2细胞来验证NRF2是否介导替洛苷的保护作用。
结果：在体内，我们的结果表明，替洛甙治疗效果更好AKI 小鼠模型中的肾功能，如血清肌酐 (SCr)、血尿素氮 (BUN) 和肾损伤标志物水平降低所示，包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL) 和肾损伤分子 1 (KIM1)，与对照组小鼠相比。在体外，提洛甙治疗通过激活培养的 HK2 细胞中的 NRF2 极大地改善了顺铂诱导的铁死亡，这一点可以通过在 HK2 细胞中敲除 NRF2 后提洛甙的保护作用大大减弱来证明。机制研究表明，tiliroside 可能通过破坏 NRF2-KEAP1 PPI 来促进 NRF2/GPX4 通路激活和铁死亡抑制。
结论：我们的结果表明，tiliroside 可作为 NRF2-KEAP1 PPI 抑制剂并预防铁死亡诱导的 AKI，表明其在临床 AKI 治疗中的潜力。