长期萝卜硫素给药可抑制膀胱癌细胞对 mTOR 抑制剂依维莫司的耐药性。
摘要来源：Int J Mol Sci。 2020 年 6 月 4 日；21(11)。 Epub 2020 年 6 月 4 日。PMID：32512849
摘要作者：Saira Justin、Jochen Rutz、Sebastian Maxeiner、Felix K-H Chun、Eva Juengel、Roman A Blaheta
文章隶属关系：Saira Justin
摘要：进行性膀胱癌的生长与哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 通路的异常激活有关，但 mTOR 抑制剂的治疗效果并不如预期有效。相反，长期使用药物会产生耐药性，促使许多患者通过转向天然植物源产品来降低复发风险。本研究旨在评估天然化合物萝卜硫素（SFN）与mTOR抑制剂依维莫司联合是否可以在短期和长期内阻止膀胱癌细胞的生长和增殖。膀胱癌细胞系 RT112、UMUC3 和 TCCSUP 单独或联合短期（24 小时）或长期（8 周）暴露于依维莫司 (0.5 nM) 或 SFN (2.5 µM)。评估了细胞生长、增殖、凋亡、细胞周期进程和细胞周期调节蛋白。 siRNA 阻断用于研究蛋白质的功能影响。短期应用 SFN 和/或依维莫司可显着抑制肿瘤生长，并进一步抑制克隆肿瘤生长。长期依维莫司治疗导致耐药性发展，其特征是持续生长，并与 Akt-mTOR 信号传导升高、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)1 磷酸化以及 p19 和 p27 下调相关。相比之下，SFN单独使用或 SFN+依维莫司会降低细胞生长和增殖。在联合药物治疗下，Akt 和 Rictor 信号传导仍然较低，p19 和 p27 表达较高。长期暴露于 SFN+依维莫司也诱导 H3 和 H4 组蛋白乙酰化。 CDK1 的磷酸化减弱，从而下调 CDK1 及其结合伴侣 Cyclin B 抑制肿瘤生长。总之，在长期应用依维莫司中添加 SFN 可抑制体外膀胱癌细胞的耐药性发展。因此，萝卜硫素可能具有治疗对 mTOR 抑制剂耐药的膀胱癌患者的潜力。