3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂对晶状体胆固醇生物合成的组织选择性急性影响。
摘要来源：J Lipid Res。 1989 年 9 月；30(9):1411-20。 PMID：2513368
摘要作者：S T Mosley、S S Kalinowski、B L Schafer、R D Tanaka
文章所属单位：Department of Cell Biology, Squibb Institute for Medical Research, Princeton, NJ 08543- 4000.
摘要：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶（调节胆固醇合成的关键酶）的抑制剂，通过增加低密度脂蛋白 (LDL) 的活性来降低血清胆固醇）肝脏中的受体。在大鼠肝切片中，洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的活性酸形式抑制[14C]乙酸盐掺入胆固醇的剂量反应曲线相似。计算出的 IC50 值为所有三种药物的浓度约为 20-50 nM。对还原酶抑制剂可能的肝外作用的兴趣是基于最近的发现，即一些 HMG-CoA 还原酶抑制剂（洛伐他汀和辛伐他汀）在高剂量时可导致狗白内障。为了评估这些药物对晶状体中胆固醇合成的影响，我们开发了一种简便、可重复的离体测定法，使用移植到组织培养基中的断奶大鼠的晶状体。 [14C]乙酸与胆固醇的结合与时间和孵育中晶状体的数量成正比，并被高浓度的HMG-CoA还原酶抑制剂完全消除。同时，游离脂肪酸的掺入不受抑制。与肝脏形成鲜明对比的是，晶状体中普伐他汀的剂量反应曲线比洛伐他汀酸和辛伐他汀酸的曲线向右移动两个数量级。对于 lova，计算出的 IC50 值为 4.5 +/- 0.7 nM、5.2 +/- 1.5 nM 和 469 +/- 42 nM分别是他汀酸、辛伐他汀酸和普伐他汀。因此，虽然普伐他汀在肝脏中的活性相同，但在晶状体中的抑制作用比洛伐他汀和辛伐他汀低 100 倍。用兔晶状体观察到类似的选择性。口服给药后，洛伐他汀和普伐他汀对大鼠肝脏中[14C]乙酸盐掺入胆固醇的离体抑制作用相似，但洛伐他汀对晶状体中胆固醇合成的抑制高达70%。这种抑制是剂量依赖性的，即使在非常高的剂量下，普伐他汀也没有观察到对晶状体的抑制。普伐他汀对甾醇合成的组织选择性抑制可能是由于普伐他汀无法进入完整晶状体，因为普伐他汀和洛伐他汀酸是整个晶状体匀浆中 HMG-CoA 还原酶活性的同等有效的抑制剂。我们的结论是，普伐他汀抑制胆固醇合成的能力对晶状体和肝脏具有组织选择性。