HepG2 细胞中对乙酰氨基酚的细胞毒性与糖酵解与 TCA 循环的脱钩、NADPH 产生的丧失以及合成代谢的抑制有关。
摘要来源：Arch Toxicol。 2018 年 12 月 14 日。Epub 2018 年 12 月 14 日。PMID：30552463
摘要作者：Volker Behrends、Guro F Giskeødegård、Natalia Bravo-Santano、Michal Letek、Hector C Keun
文章隶属：Volker Behrends
摘要：对乙酰氨基酚 (APAP) 是世界上最常用的镇痛药之一，过量服用会导致镇痛。与氧化应激和线粒体功能障碍导致的乳酸性酸中毒、肝细胞毒性和急性肝衰竭有关。肝癌细胞系通常缺乏体内观察到的产生 APAP 反应性代谢物的 CYP450 活性，但仍会受到 APAP 细胞毒性的影响。在本研究中，我们采用了代谢分析和同位素标记应用程序蟑螂研究急性暴露于细胞毒性剂量的 APAP 对广泛使用的 HepG2 细胞模型的代谢影响。我们发现 APAP 暴露会导致有限的细胞死亡和显着的生长抑制。在代谢方面，我们观察到糖酵解和乳酸产生上调，同时进入戊糖磷酸途径和 TCA 循环的葡萄糖中的碳减少。这伴随着细胞 NADPH 的消耗以及脂肪酸以及氨基酸丝氨酸和甘氨酸从头合成的减少。这些事件与降低的还原型谷胱甘肽水平无关，并且在细胞提取物中没有看到谷胱甘肽缀合物。与乳酸/H 转运蛋白 MCT1 的特异性抑制剂 AZD3965 共同治疗，导致 APAP 处理的细胞凋亡增加，表明乳酸积累可能是该模型中细胞死亡的原因。总之，我们表明 HepG2 细胞中的 APAP 毒性在很大程度上与氧化无关压力，并且与糖酵解与 TCA 循环脱钩、乳酸性酸中毒、NADPH 产生减少以及随后快速生长所需的合成代谢途径的抑制有关。