补充抗坏血酸可能有助于通过减少治疗所需的剂量来减少 BETi 治疗引起的严重副作用-自然健康资源网-健康你好

补充抗坏血酸可能有助于通过减少治疗所需的剂量来减少 BETi 治疗引起的严重副作用

发布日期：2017年11月26日

研究类型：

动物研究、体外研究

文章摘要：

摘要标题：

维生素 C 使黑色素瘤对 BET 抑制剂敏感。

摘要来源：

Cancer Res。 2017 年 11 月 27 日。Epub 2017 年 11 月 27 日。PMID：29180474

摘要作者：

王高峰、Sushmita Mustafi、Vladimir Camarena、Claude-Henry Volmar、Tyler C Huff、David W Sant、Shaun P Brothers、Zhao-Jun Liu、Claes Wahlestedt

文章归属：

王高峰

摘要：

Bromodomain 及其他末端抑制剂（BETi）是一种很有前途的癌症治疗方法，但 I 期临床试验已报告有效剂量的 BETi 具有显着的副作用。在这里，我们筛选了一组针对人类转移性黑色素瘤细胞的表观遗传调节剂的小分子。使用或不使用抗坏血酸（维生素 C）对细胞进行预处理，抗坏血酸会促进 DNA 去甲基化，从而改变对药物的敏感性。最热门的是结构上不相关的 BETi，包括 JQ1、I-BET151、CPI-203、和BI-2536。抗坏血酸通过降低组蛋白 H4（而非 H3）的乙酰化来增强 BETi 的功效，同时对 BRD 蛋白的表达没有影响。组蛋白乙酰转移酶 1 (HAT1) 催化 H4K5ac 和 H4K12ac，主要通过 TET 介导的 DNA 羟甲基化途径被抗坏血酸下调。 H4ac，尤其是 H4K5ac 和 H4K12ac 的缺失，破坏了 BRD4 和 H4 之间的相互作用，通过这种相互作用，抗坏血酸和 BETi 阻断了 BRD4 与乙酰化组蛋白的结合。抗坏血酸和 JQ1 联合处理可诱导培养的黑色素瘤细胞凋亡并抑制增殖。 Gulo-/- 小鼠模型中的抗坏血酸缺乏会降低 JQ1 对黑色素瘤肿瘤移植物的治疗效果。相比之下，补充抗坏血酸降低了成功抑制小鼠黑色素瘤所需的 JQ1 有效剂量。根据我们的研究结果，BETi 的未来临床试验应考虑患者的抗坏血酸水平。此外，补充抗坏血酸可能会elp 通过减少治疗所需的剂量来减少 BETi 治疗产生的严重副作用。