Nutlin-3 与丹参酮 IIA 联用通过共同调节 MDM2-P53 和 AKT/mTOR 通路，促进表达野生型 p53 的急性白血病细胞的协同细胞毒性。
摘要来源：国际生物化学细胞生物学杂志。 2019年01月；106:8-20。 Epub 2018 年 10 月 30 日。PMID：30389549
摘要作者：郭勇、李毅、王芳芳、向兵、黄晓鸥、红兵马玉萍
文章来源：郭勇
摘要：P53功能障碍与多种恶性肿瘤相关，包括急性白血病。小鼠双分钟 2 (MDM2) 的过度表达导致急性白血病中 p53 失活。目前正在开发激活 p53 并诱导细胞凋亡的 MDM2 抑制剂，用于治疗急性白血病。然而，单独使用 MDM2 抑制剂在急性白血病治疗中的疗效有限。与其他药物联合使用因此，MDM2抑制剂增强了疗效，被认为是一种潜在的治疗方案。在这里，我们报道了 Nutlin-3 和丹参酮 IIA 的组合协同诱导细胞毒性、细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬性细胞死亡，从而通过有效激活 p53 在野生型 p53 急性白血病细胞系中产生抗白血病作用，抑制 AKT/mTOR 通路，并激活 RAF/MEK 通路。使用来自急性白血病患者的原始样本，我们发现 Nutlin-3 与丹参酮 IIA 的组合通过激活 p53 和抑制 AKT/mTOR 通路协同诱导细胞毒性。 Nutlin-3 和丹参酮 IIA 的这种特定组合还可有效预防难治性白血病的复发，例如具有 ABL 激酶 T315I 突变的 Ph+ ALL 和具有 FLT3-ITD 突变的 AML。综上所述，本研究结果表明 Nutlin-3 与丹参酮 IIA 组合可发挥协同抗白血病作用mia 通过调节 p53 和 AKT/mTOR 通路发挥作用，但仍需进一步研究。因此，小分子 MDM2 拮抗剂联合丹参酮 IIA 可能是治疗急性白血病的一种有前景的策略。