Withaferin A 通过靶向巨噬细胞和 NLRP3 缓解暴发性肝炎。
摘要来源：Cell Death Dis。 2021 年 2 月 11 日；12(2):174。 Epub 2021 年 2 月 11 日。PMID：33574236
摘要作者：夏杨柳、王平、严娜娜、Frank J Gonzalez、婷婷严
文章归属：夏杨柳
摘要：暴发性肝炎（FH）是一种无法治愈的临床综合征，需要新的治疗方法。 Withaferin A (WA) 是从草本植物 Withania Somnifera 中分离出来的，是一种保肝剂。 WA 是否以及如何改善 D-半乳糖胺 (GalN)/脂多糖 (LPS) 诱导的 FH 尚不清楚。本研究旨在评价WA在GalN/LPS诱导的FH中的保肝作用和机制。确定预防措施为了观察WA的治疗效果，野生型小鼠在GalN处理前0.5小时或处理后2小时给予WA，30分钟后给予LPS，LPS处理后6小时处死。为了探索保护作用的机制，巨噬细胞清道夫氯膦酸盐、自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤、或基因敲除小鼠系NLR家族pyrin结构域含有3(Nlrp3)-null、核因子-红细胞2相关因子2(Nrf2)-无效、肝脏特异性 AMP 激活蛋白激酶 (Ampk)a1 敲除 (Ampka1) 和肝脏特异性 KB 激酶β抑制剂(Ikkb) 基因敲除 (Ikkb) 小鼠接受 GalN/LPS 诱导的 FH。在野生型小鼠中，WA 有效阻止 GalN/LPS 诱导的 FH，抑制肝脏 NLRP3 炎性体激活，并上调 NRF2 和自噬信号传导。对 Nrf2-null、Ampka1 和 Ikkbmice 的研究表明，保肝作用不依赖于 NRF2、肝 AMPKα1 和 IκκB。同样，3-甲基腺嘌呤联合治疗未能消除保肝作用WA 的影响。 WA 对 GalN/LPS 诱导的 FH 的保肝作用在巨噬细胞耗竭后消失，并且在 Nlrp3 缺失小鼠中部分减弱。一致地，WA 减轻 LPS 诱导的炎症部分依赖于体外原代巨噬细胞中 NLRP3 的存在。值得注意的是，WA 可以有效地减轻 GalN/LPS 诱导的肝毒性。总之，WA 通过靶向巨噬细胞来改善 GalN/LPS 诱导的肝毒性，部分依赖于 NLRP3 拮抗作用，同时很大程度上不依赖于 NRF2 信号传导、自噬诱导以及肝 AMPKα1 和 IκκB。这些结果支持了通过药物靶向巨噬细胞来治疗 FH 的概念，并表明 WA 有潜力作为免疫调节剂重新用于临床治疗 FH。