雷公藤红素通过抑制热休克蛋白90β来减弱小鼠丙型肝炎病毒翻译和炎症反应。
摘要来源：Acta Pharmacol Sin。 2023 年 8 月；44(8):1637-1648。 Epub 2023 年 3 月 7 日。PMID：36882503
摘要作者：陈绍如、李正清、徐军、丁墨玉、单亚明、郑永吉、张高晓、孙业伟、王玉强、王英
文章所属单位：陈绍如
摘要：丙型肝炎病毒（HCV） ）感染是引发持续肝脏炎症反应并进而引发肝细胞癌（HCC）的主要因素之一，但直接作用抗病毒药物（DAAs）并不能有效抑制 HCC 的发展。热休克蛋白 90kDa (HSP90) 在不同类型的癌症中含量很高，尤其控制蛋白质翻译、内质网应激和病毒复制。在这项研究中我们调查了评估了不同类型 HCC 患者中 HSP90 亚型和炎症反应标志物 NLRP3 表达水平之间的相关性，以及天然产物雷公藤红素在体内抑制 HCV 翻译和相关炎症反应的作用。我们发现HCV阳性HCC患者肝组织中HSP90β亚型的表达水平与NLRP3的表达水平相关（R = 0.3867，P < 0.0101），但在乙型肝炎病毒相关的HCC或肝硬化患者中则不相关。我们证明，雷公藤红醇（3、10、30 μM）剂量依赖性地抑制 HSP90α 和 HSP90β 的 ATP 酶活性，而其抗 HCV 活性依赖于 HSP90β ATP 酶袋中的 Ala47 残基。 Celastrol (200nM) 通过破坏 HSP90β 和 4EBP1 之间的关联，在第一步停止 HCV 内部核糖体进入位点 (IRES) 介导的翻译。雷公藤红醇对 HCV RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 引发的炎症反应的抑制活性这些还取决于 HSP90β 的 Ala47 残基。小鼠静脉注射表达 HCV NS5B 的腺病毒（pAde-NS5B）可诱导严重的肝脏炎症反应，其特征是免疫细胞浸润和肝脏 Nlrp3 表达水平显着增加，通过雷公藤红素（0.2、0.5 mg/）预处理可剂量依赖性地改善这种反应。公斤，IP）。这项研究揭示了 HSP90β 在控制 HCV IRES 介导的翻译以及肝脏炎症中的基本作用，而雷公藤红素通过特异性靶向 HSP90β 作为 HCV 翻译和相关炎症的新型抑制剂，可开发为治疗 HSP90β 阳性 HCV 的先导药物-相关HCC。