草甘膦通过以 TET3 依赖性方式重编程表观基因组来引发乳腺细胞肿瘤发生。
摘要来源：Front Genet。 2019 年 10:885。 Epub 2019 年 9 月 27 日。 PMID：31611907
摘要作者：Manon Duforestel、Arulraj Nadaradjane、Gwenola Bougras-Cartron、 Joséphine Briand、Christophe Olivier、Jean-Sébastien Frenel、François M Vallette、Sophie A Lelièvre、Pierre-François Cartron
文章归属：Manon Duforestel
摘要：承认污染物可能影响表观基因组引起了人们对其对慢性病发展的长期影响的严重关注。除草剂草甘膦对癌症发病率的影响已被仔细研究，但报告表明解决了将暴露估计和反应分析联系起来的困难。更好地了解癌症潜在风险影响的一种方法是采用协同方法，因为癌症很少因单一风险因素而发生。草甘膦对雌激素调节途径的已知影响使其成为乳腺癌研究的合理目标。我们使用非肿瘤性 MCF10A 细胞进行 21 天的重复草甘膦暴露模式。草甘膦引发 DNA 甲基化显着减少，如 5-甲基胞嘧啶 DNA 水平所示；然而，与强去甲基化剂和癌症促进剂UP肽相比，草甘膦处理的细胞不会导致肿瘤发展。 UP 通过 DNMT1/PCNA/UHRF1 途径发挥作用，而草甘膦则引发 10-11 易位 (TET)3 活性增加。将草甘膦与增强的与乳腺癌相关的 microRNA (miR) 182-5p 表达相结合，可诱导 50% 的小鼠发生肿瘤。文化来自切除肿瘤的 f 原代细胞显示出响应草甘膦-miR182-5p 暴露的 luminal B (ER+/PR-/HER2-) 表型，对他莫昔芬敏感以及侵袭和迁移潜力。可以通过特异性抑制 miR 182-5p 或用 TET 途径抑制剂二甲基乙二酰甘氨酸处理草甘膦-miR 182-5p 细胞来预防肿瘤发展。寻找草甘膦暴露下 TET 介导的基因调控的潜在表观遗传标记，我们鉴定了一些基因，即使在停止草甘膦暴露 6 周后，其低甲基化仍然持续。我们的研究结果表明，TET 途径中发生的低压但持续的 DNA 低甲基化会在存在另一个潜在危险因素的情况下启动细胞的致癌反应。这些结果值得进一步研究草甘膦介导的乳腺癌风险。