Withaferin A 通过促进 LCN2 介导的星形胶质细胞极化来阻止神经元铁死亡，从而预防癫痫。
摘要来源：植物医学。 2024 年 7 月 16 日；132:155892。 Epub 2024 年 7 月 16 日。PMID：39032282
摘要作者：周子贤、张鹏程、亚东山、刘姣、徐银春、张宇、唐文福，周栋，廖如嘉，刘玲
文章所属单位：周子贤
摘要：背景：<癫痫是最常见的严重脑部疾病之一，可用的治疗选择很少。神经元铁死亡是癫痫的重要致病机制。因此，解决铁死亡似乎是一种有前途的癫痫治疗方法。 Withaferin A (WFA) 是一种 C28 甾体内酯，具有广泛的神经保护特性。尽管如此，抗癫痫作用WFA 的作用及其抑制癫痫后铁死亡的内在机制仍不清楚。
目的：本研究旨在调查WFA 在癫痫中的抗癫痫潜力，并提出一种潜在的癫痫治疗方法。
方法：我们进行了广泛的研究，以检查 WFA 对癫痫和铁死亡的影响，使用红藻氨酸 (KA) 处理的原代星形胶质细胞作为体外模型，并使用 KA 诱导的颞叶癫痫小鼠作为体内模型。分析WFA对癫痫小鼠的神经保护作用，进行脑电图（EEG）记录、尼氏染色和神经功能评估，如Morris水迷宫（MWM）测试、Y迷宫测试、高架加号迷宫（O-maze）测试，并使用旷场测试。此外，WFA 对癫痫的神经保护作用背后的机制正在研究中。使用转录组学分析进行测试，并使用蛋白质印迹 (WB) 和免疫荧光 (IF) 染色对癫痫患者和癫痫小鼠样本进行验证。此外，WB、IF染色和特异性拮抗剂/激动剂用于研究星形胶质细胞极化和所涉及的调节信号通路。更关键的是，利用脂质运载蛋白-2 (LCN2) 过表达细胞系、siRNA 敲低、JC-1 染色、WB、IF 染色、流式细胞术、电子显微镜 (TEM) 以及铁死亡相关的 GSH 和 MDA 指标来评估铁死亡。
结果：在这项研究中，我们观察到 WFA 治疗减少了癫痫小鼠的复发性癫痫发作和癫痫发作时间以及海马区神经元的损失，甚至以剂量依赖的方式改善癫痫后的认知和焦虑障碍。此外，WFA 治疗被证明可以增强癫痫后星形胶质细胞从 n通过抑制磷酸肌醇 3-激酶 /AKT 信号通路，在体内和体外实验中产生欧洲毒性 A1 至 A2 型星形胶质细胞。最后，转录组学分析结合功能实验验证，发现WFA促进星形胶质细胞极性转化，进而促进星形胶质细胞中的LCN2，抑制神经元铁死亡，发挥癫痫后的神经保护作用。此外，我们在人类 TLE 患者海马样本中发现了显着的星形细胞 LCN2 表达。
结论：综合起来，这是第一个结论，我们的研究结果表明，WFA 通过调节星形胶质细胞极化对癫痫具有神经保护作用，并且 LCN2 可能是预防和治疗铁死亡的新潜在靶点癫痫症。