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动物研究

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芹菜素减弱甲氨蝶呤治疗大鼠海马小胶质细胞的激活并恢复认知功能：针对miR-15a/ROCK-1/ERK1/2 通路。

Mol Neurobiol。 2023 年 7 月；60(7):3770-3787。 Epub 2023 年 3 月 21 日。PMID：36943623

Mohamed Taha、Omar Mohsen Eldemerdash、Ismail Mohamed Elshaffei、 Einas Mohamed Yousef、Ayman S Soliman、Mahmoud Ahmed Senousy

Mohamed Taha

小胶质细胞激活是甲氨蝶呤 (MTX) 诱导的神经毒性的基础；然而，确切的机制仍不清楚。本研究评估了芹菜素 (Api)（一种神经保护类黄酮）在 MTX 诱导的大鼠神经毒性中的潜在影响：通过靶向 miR-15a/Rho 相关蛋白激酶 1 (ROCK-1)/细胞外信号调节激酶 1/2 (ERK1/2) 通路激活小胶质细胞。将雄性 Sprague Dawley 大鼠随机分为 4 组：正常对照组（每天腹腔注射生理盐水，第 8 天和第 15 天静脉注射）；每日 API 对照（20 毫克/公斤，口服），持续 30 天；第 8 天和第 15 天单独使用 MTX（75 mg/kg，静脉注射），然后腹腔注射四次。注射亚叶酸 (LCV)：18 小时后 6 mg/kg，然后在 MTX 后每 8 小时注射 3 剂 (3 mg/kg)；和 Api 在整个模型中共同治疗（20 mg/kg/天，口服）30 天，并按第 3 组中的方式施用 MTX 和 LCV。MTX 施用升高海马离子钙结合接头蛋白 1 (Iba-1)免疫染色，表明小胶质细胞激活。伴随着神经炎症、氧化应激和细胞凋亡增强，表现为海马白细胞介素 1β、丙二醛和 caspase-3 升高，以及还原型谷胱甘肽水平降低。同时，miR-15a 表达减弱，观察到其靶标 ROCK-1 的过度表达、下游 ERK1/2 和 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 磷酸化的减少以及海马脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平的降低。 Api 通过逆转新物体识别和莫里斯水迷宫测试测试的生化、组织病理学和行为紊乱，减轻了 MTX 诱导的神经毒性。总之，Api 通过调节 miR-15a/ROCK-1/ERK1/2/CREB/BDNF 通路抑制小胶质细胞活化，减轻 MTX 诱导的神经炎症、氧化应激和细胞凋亡，并增强认知功能。图解显示甲氨蝶呤和芹菜素联合治疗在 MTX 诱导的神经毒性模型中的作用。左图，给大鼠施用甲氨蝶呤（MTX）导致海马 miR-15a 下调，从而触发其靶标 ROCK-1 表达增强，从而抑制下游 ERK1/2/CREB/BDNF 通路，引发微血管状态。神经胶质细胞活化、神经炎症、氧化应激和细胞凋亡。另一方面，芹菜素（Api）联合治疗可恢复 miR-15a，抑制 ROCK-1 表达，并激活 ERK1/2/CREB/BDNF 通路，导致海马小胶质细胞活化、神经炎症和细胞凋亡减少，并恢复MTX 治疗大鼠的氧化还原平衡以及记忆和认知功能的改善。