一种新型卡瓦内酯衍生物通过 Nrf2/ARE 激活防止 H2O2 诱导的 PC12 细胞死亡。
摘要来源：Bioorg Med Chem。 2010 年 5 月 1 日；18(9):3133-9。 Epub 2010 年 3 月 20 日。PMID：20371185
摘要作者：Arisa Tanaka、Nanako Hamada、Yasunori Fujita、Tomohiro Itoh、Yoshinori Nozawa、Munekazu Iinuma、Masafumi Ito
文章隶属关系：Department of Longevity and Aging Research,岐阜国际生物技术研究所 Naka-fudogaoka，各务原，岐阜 504-0838，日本。
摘要：氧化应激参与神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）的发病机制。从Piper methysticum（胡椒科）中分离出的天然卡瓦内酯能够激活Nrf2/ARE（抗氧化反应元件）途径，从而增强II相抗氧化酶的表达，例如血红素加氧酶-1（HO-1））。为了鉴定比天然化合物更有效地激活 Nrf2/ARE 的卡瓦内酯衍生物，我们合成了一系列化学修饰的卡瓦内酯，并研究了它们对大鼠嗜铬细胞瘤 PC12 细胞中 ARE 增强剂活性的影响。在测试的81种化合物中，卡瓦内酯衍生物2,6-二氯-5-甲氧基甲基-5,6-脱氢卡哇因[(E)-6-(2,6-二氯苯乙烯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-2H -pyran-2-one] (1)，表现出最强的 ARE 增强子活性。化合物1的ARE激活和HO-1蛋白诱导高于天然卡瓦内酯。该化合物不影响细胞活力并诱导各种 II 相酶的表达。用 1 处理后，Nrf2 发生核转位，随后 ERK1/2 和 p38 磷酸化。该化合物可短暂增加细胞内 ROS 水平。最后，用该化合物预处理可改善 H(2)O(2) 诱导的细胞死亡，这与 H 表达增加有关。O-1。这些结果表明，化合物 1 通过对 Nrf2/ARE 激活的预处理作用来防止氧化应激诱导的神经细胞死亡。