柠檬苦素通过抑制 VEGFR2/IGFR1 介导的 STAT3 信号通路抑制人乳腺癌细胞的血管生成和转移。
摘要来源：Transl癌症研究中心。 2020 年 11 月；9(11):6820-6832。 PMID：35117291
摘要作者：陈婧、刘博霞、沉勤、李娜、凌军、肖敏、焦海燕、李涛
文章归属：陈婧
摘要：背景：柠檬苦素是柑橘的主要活性成分之一。本研究探讨了柠檬苦素的抗血管生成和抗转移作用。
方法：分子对接进行测定以评估宾迪柠檬苦素与 VEGFR2 受体的结合能力。采用MTS法检测柠檬苦素对乳腺癌细胞（MDA-MB-231、MCF-7）增殖的影响。采用伤口愈合实验和Transwell小室侵袭实验检测柠檬苦素对HUVECs细胞或乳腺癌细胞迁移和侵袭的抑制作用。采用毛细管形成实验和Matrixgel栓塞实验进一步测定柠檬苦素的抗血管生成活性。采用Western blot、RNA分离、微阵列数据分析和RT-PCR来探讨柠檬苦素抑制乳腺癌血管生成和转移的分子机制。采用乳腺癌左心室肿瘤转移模型和尾静脉肿瘤转移模型验证抗转移效果。
结果：柠檬苦素剂量依赖性抑制血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管内皮酪氨酸磷酸化通过阻断 VEGF 与 VEGFR2 结合并抑制人脐静脉内皮细胞中的 STAT3 组成型激活来抑制皮细胞生长因子受体 2 (VEGFR2)。柠檬苦素有效抑制 VEGF 诱导的内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成，并显着减少小鼠基质胶塞中 VEGF 触发的新血管形成。此外，柠檬苦素治疗通过降低乳腺癌细胞中胰岛素生长因子受体1介导的STAT3的磷酸化及其下游成员MMP-9和VEGF的表达水平，显着抑制肿瘤转移。数据进一步表明，柠檬苦素增加了乳腺癌细胞中负性 STAT3 调节因子 SHP-1 的水平。
结论：柠檬苦素是一种很有前景的抗血管生成和抗转移候选化合物，可以进一步优化作为乳腺癌的治疗剂。