昼夜节律紊乱加速小鼠肝癌发生。
摘要来源：Mutat Res。 2009 年 10 月 13 日。Epub 2009 年 10 月 13 日。PMID：19833225
摘要作者：Elisabeth Filipski、Perumal Subramanian、Jennyfer Carrière、Catherine Guettier、Hervé Barbason、Francis Lévi
文章所属单位：INSERM、U776 Rythmes Biologiques et癌症，Paul Brousse 医院，维勒瑞夫 F-94807，法国；巴黎南大学，UMR S0776，奥赛 F-91405，法国。
摘要：背景：昼夜节律系统在 24 小时内有节奏地控制行为、生理、细胞增殖和外源代谢。下丘脑的视交叉上核通过一系列昼夜生理节律（包括休息活动、体温、进食模式和激素分泌）来协调大多数哺乳动物细胞中的分子钟。作为资源最终，涉及昼夜节律紊乱的轮班工作可能对人类有致癌作用。在实验模型中，慢性时差（CJL）会抑制小鼠的休息活动和体温节律，并加速两种可移植肿瘤的生长。 CJL 还抑制或显着改变肝脏和肿瘤中时钟基因的表达节律。 CJL 造成的昼夜节律紊乱会下调 p53 并上调 c-Myc，从而有利于细胞增殖。在这里，我们研究了 CJL 在暴露于肝癌致癌物二乙基亚硝胺 (DEN) 的小鼠中作为肿瘤促进剂的作用。方法：在实验 1 (Exp 1) 中，在小鼠中探讨了长期腹膜内 (i.p.) 施用 DEN 的剂量依赖性致癌性。在实验 2 中，小鼠接受 10 毫克/公斤/天的 DEN（累积剂量：243 毫克/公斤），然后被随机分为光周期疗法，其中 12 小时光照与 12 小时黑暗交替（LD 12:12）或提交至 CJL（每 2 天提前 8 小时光照开始）。监测休息活动和体温。反复测定血清肝酶。 10 个月时处死小鼠并检查肿瘤病变。结果：在实验 1 中，所有接受 10mg/kg/天剂量的 DEN 小鼠均产生了肝癌。在实验 2 中，大约 10 个月时，与 LD 小鼠相比，CJL 小鼠的平均血浆天冬氨酸转氨酶水平增加，肝脏肿瘤增多（p 分别为 0.005 和 0.028）。 CJL 小鼠与 LD 小鼠最大肝脏肿瘤的平均直径是 LD 小鼠的两倍（8.5 毫米 vs 4.4 毫米，p=0.027）。在LD中，观察到每个肝脏有单一组织学肿瘤类型。在 CJL 中，同一肝脏中最多有四种不同类型（肝细胞癌或胆管癌、肉瘤或混合肿瘤）。 DEN 本身显着扰乱了所有小鼠的休息活动和体温的昼夜节律。 CJL 暴露使 DEN 引起的破坏延长≥3 个月。结论：昼夜节律紊乱与慢性 DEN 的关联暴露表明生物钟主动控制小鼠肝癌发生的机制。持续的昼夜节律协调可能对于减缓和/或逆转接触致癌物质后的癌症发展至关重要。