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体外研究

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咖啡因靶向 G6PDH 破坏氧化还原稳态并抑制肾细胞癌增殖。

前细胞开发生物学。 2020 年；8：556162。 Epub 2020 年 10 月 6 日。 PMID：33123534

徐欢欢、胡丽红、刘蒂蒂、陈飞、李进、徐静、江丽、泽民相，王宣军，盛军

徐欢欢

6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PDH）是磷酸戊糖途径（PPP）中的限速酶）并通过产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）（主要的细胞内还原剂）在维持氧化还原稳态中发挥关键作用。 G6PDH 已被证明是一种生物标志物和潜在的治疗靶点r 肾细胞癌（RCC）。在此，我们报告了一种以前未知的生化机制，咖啡因（一种众所周知的天然小分子）通过该机制调节 G6PDH 活性，从而破坏细胞氧化还原稳态并抑制 RCC 的发生和进展。我们发现咖啡因可以抑制 G6PDH 酶活性。从机制上讲，咖啡因以高亲和力 (= 0.1923μM) 直接与 G6PDH 结合，并与辅酶 NADP 竞争 G6PDH 的结合，G6PDH 与其辅酶和底物的结合亲和力降低就证明了这一点。分子对接研究表明咖啡因在结构NADP结合位点与G6PDH结合，化学交联分析表明咖啡因抑制二聚体G6PDH的形成。 G6PDH 抑制消除了咖啡因对 RCC 细胞生长的抑制作用。此外，咖啡因抑制 G6PDH 活性导致细胞内 NADPH 和活性氧 (ROS) 水平降低，并改变表达RCC 细胞中氧化还原相关蛋白的离子。因此，咖啡因可以通过抑制 G6PDH 活性来抑制肿瘤生长。综上，这些结果表明咖啡因可以靶向G6PDH破坏氧化还原稳态并抑制RCC肿瘤生长，具有作为治疗RCC的潜力。