水飞蓟宾抑制 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 Lorlatinib 在肝细胞中的高脂血症作用。
摘要来源：Int J Mol Sci。 2022 年 9 月 1 日；23(17)。 Epub 2022 年 9 月 1 日。PMID：36077379
摘要作者：Sara Verdura、José Antonio Encinar、Salvador Fernández-Arroyo、Jorge Joven、Elisabet Cuyàs、Joaquim Bosch-Barrera、Javier A Menendez
文章隶属关系：Sara Verdura
摘要：第三代间变性淋巴瘤酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）lorlatinib具有独特的副作用，其中包括>80%的肺癌患者出现高胆固醇血症和高甘油三酯血症。在这里，我们测试了劳拉替尼可能直接促进胆固醇积累的假设d/或人肝细胞中的甘油三酯。我们研究了肝脏保护剂水飞蓟宾改变劳拉替尼脂质修饰活性的能力。为了预测如果水飞蓟宾用于临床管理劳拉替尼诱导的肝细胞高脂血症效应时的临床相关药物相互作用，我们还使用计算机计算描述和体外生化测定探索了水飞蓟宾与 CYP3A4 相互作用并阻断 CYP3A4 活性的能力。基于半靶向超高压液相色谱精确质量四极杆飞行时间质谱电喷雾电离 (UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS) 的脂质组学方法表明，短期用劳拉替尼治疗肝细胞可促进蓄积胆固醇酯和甘油三酯的多种分子种类。水飞蓟宾治疗显着保护肝细胞的稳态脂质组免受劳拉替尼的高脂血症作用。脂质染色证实长期暴露后，劳拉替尼能够促进肝细胞中的中性脂质超载，而与水飞蓟宾共同治疗可以防止这种情况。计算分析和无细胞生化检测预测，与推荐的（瑞舒伐他汀）和不推荐的（辛伐他汀）他汀类药物相比，临床相关浓度的水飞蓟宾对 CYP3A4 具有弱至中度的抑制活性，用于治疗劳拉替尼相关的血脂异常。劳拉替尼治疗的肺癌患者血浆胆固醇和甘油三酯水平升高可能与脂质中间体肝脏积累的主要改变有关。临床上可探索水飞蓟宾降低lorlatinib对肺癌患者的不良高脂血症活性。