丁氧基乙醇诱导的小鼠肝脏血管肉瘤和肝细胞癌的作用模式。
摘要来源：Toxicol Lett。 2005 年 3 月 28 日；156(1)：107-15。 PMID：15705491
摘要作者：J E Klaunig、LM Kamendulis
文章所属单位：印第安纳医学院，635 Barnhill Drive, MS 547, Indianapolis, IN 46202, USA。 [电子邮件受保护]
摘要：长期接触 2丁氧基乙醇导致雄性小鼠肝脏中肝血管肉瘤和肝癌的增加。在类似暴露的雄性和雌性大鼠或雌性小鼠中没有观察到肝脏肿瘤的增加。我们提出，雄性小鼠肝脏肿瘤的产生是继发于体内铁溶血沉积的氧化损伤的结果。肝脏。我们的工作假设是，丁氧基乙醇诱导的小鼠肝脏血管肉瘤和肝肿瘤的作用模式涉及2-丁氧基乙醇代谢为丁氧基乙酸，从而导致红细胞溶血。这种溶血反应转化为铁在肝细胞和库普弗细胞中的积累。库普弗细胞对这种损伤的反应是双重的：（1）通过库普弗细胞活化和涉及铁的芬顿反应产生氧化物质；（2）细胞因子（例如TNFα）的产生。活性氧的诱导如果不被清除，会产生氧化性 DNA 损伤（形成 OH8dG），并通过调节基因表达来促进细胞生长。虽然大鼠和小鼠都会产生活性氧，但大鼠解毒活性氧的能力将阻止其余步骤的发生。相反st，在小鼠中，活性氧会超越抗氧化防御机制，并允许所提出的作用模式向前发展。我们迄今为止在雄性 B6C3F1 小鼠和雄性 F344 大鼠中使用 2-丁氧基乙醇（每天强饲；每周五次）治疗的结果，剂量为 0、225、450 和 900 mg/kg/天（小鼠）和 0、225 ，450 mg/kg/天（大鼠），分别显示：2-丁氧基乙醇治疗的大鼠和小鼠的溶血以剂量依赖性方式增加，此外，肝脏中铁染色的库普弗细胞百分比增加在小鼠中用 450 和 900 mg/kg 的 2-丁氧基乙醇治疗，在大鼠中用 225 和 450 mg/kg 的 2-丁氧基乙醇治疗后观察到。随着铁沉积，用 2-丁氧基乙醇处理后，小鼠肝脏中氧化损伤（OH8dG 和丙二醛）双相增加。相比之下，在任何检测剂量下，大鼠肝脏中均未观察到氧化损伤增加。伴随着氧化损伤的增加2-丁氧基乙醇同样降低了小鼠和大鼠肝脏中的维生素 E 水平。然而，大鼠肝脏中维生素E的基础水平是小鼠肝脏的2.5倍。在小鼠中观察到 2-丁氧基乙醇后 DNA 合成的双相诱导。在小鼠肝脏中，在所有剂量下，第 90 天的肝细胞以及第 7 天和第 14 天的内皮细胞中观察到 DNA 合成增加。在 2-丁氧基乙醇处理的大鼠肝脏中没有观察到 DNA 合成的变化。在 2-丁氧基乙醇治疗组和未治疗对照组之间，小鼠和大鼠肝脏中没有观察到肝脏细胞凋亡和有丝分裂的明显差异。这些结果表明，在暴露于 2-丁氧基乙醇后，在小鼠肝脏、内皮细胞和肝细胞中选择性地发生 DNA 合成的诱导，可能来自氧化应激和/或库普弗细胞活化，并支持上述假设。 p>