氟化物通过 ROS 介导的 JNK 信号传导诱导氧化损伤和 SIRT1/自噬。
摘要来源：Free Radic生物医学。 2015 年 12 月；89:369-78。 Epub 2015 年 9 月 30 日。PMID：26431905
摘要作者：Maiko Suzuki、Cheryl Bandoski、John D Bartlett
文章所属机构：铃木舞子
摘要：氟化物是一种有效的龋齿预防剂，但高剂量也可能对环境健康造成危害。急性或慢性接触高剂量氟化物会导致牙釉质、骨骼和软组织氟中毒。氟斑牙表现为牙釉质出现斑驳、变色、多孔，易患龋齿。氟化物诱导细胞应激，包括内质网应激和氧化应激压力，导致负责牙釉质形成的成釉细胞受损。最近我们报道氟化物激活 SIRT1 和自噬作为保护细胞免受压力的适应性反应。然而，目前仍不清楚 SIRT1/自噬在氟斑牙中的调控机制。在这项研究中，我们证明氟化物暴露会产生活性氧 (ROS)，并且由此产生的氧化损伤可通过成釉细胞中的 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 信号传导通过 SIRT1/自噬诱导来抵消。在小鼠成釉细胞来源的细胞系 LS8 中，氟化物诱导 ROS、线粒体损伤（包括细胞色素 C 释放）、UCP2 上调、ATP 合成减弱以及 H2AX 磷酸化 (γH2AX)（DNA 损伤的标志物）。我们评估了 ROS 抑制剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 和 JNK 抑制剂 SP600125 对氟化物诱导的 SIRT1/自噬激活的影响。 NAC 减少氟化物诱导的 ROS 生成并减弱 JNK 和 c-Jun磷酸化。 NAC 降低 SIRT1 磷酸化和自噬标记物 LC3II 的形成，从而导致凋亡介质 γH2AX 和裂解/激活的 caspase-3 增加。 SP600125 减弱氟化物诱导的 SIRT1 磷酸化，表明氟化物通过 ROS 介导的 JNK 途径激活 SIRT1/自噬。在用 50、100 或 125 ppm 氟化物处理 6 周的大鼠或小鼠牙釉质器官中，与对照组（0 ppm 氟化物）相比，细胞色素 C 的释放和 DNA 损伤标记物 8-氧鸟嘌呤、p-ATM 和 γH2AX 有所增加。 ）。这些结果表明，氟化物诱导的 ROS 生成会导致线粒体损伤和 DNA 损伤，从而可能导致成釉细胞功能受损。为了抵消这种损伤，通过 JNK 信号传导诱导 SIRT1/自噬，以保护细胞/成釉细胞免受氟化物诱导的氧化损伤，从而可能导致氟斑牙。