研究类型：

体外研究

文章摘要：

摘要标题：

齐墩果酸通过促进胃癌细胞 DNA 去甲基化下调 PD-L1 需要抑制 NF-κB。

J Biochem Mol Toxicol。 2021 年 1 月；35(1)：e22621。 Epub 2020 年 9 月 7 日。PMID：32894642

陆西荣、李宇毅、杨伟、陶明浩、戴艳苗、徐金康、钱飞徐

陆熙荣

胃癌是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。通过程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 阻断进行的免疫疗法已显示出对胃癌的益处。表观遗传 DNA 甲基化对癌症免疫检查点至关重要。我们研究了天然化合物齐墩果酸 (OA) 如何影响胃癌细胞中的 PD-L1 表达。使用 20ng/mL 的白介素-1β (IL-1β) 刺激人胃癌MKN-45 细胞。 IL-1β 显着增加 PD-L1 表达，但 OA 消除了这种表达。接下来，将 OA 处理的 MKN-45 细胞与激活且过表达 PD-1 的 Jurkat T 细胞共培养。 OA 恢复了共培养系统中的 IL-2 水平，并增加了 T 细胞对 MKN-45 细胞的杀伤。 PD-L1的过度表达消除了OA增强的T细胞杀伤能力；然而，PD-1阻断抗体消除了T细胞的细胞毒性。此外，OA 消除了 MKN-45 细胞中 IL-1β 增加的 DNA 去甲基酶活性。 DNA 甲基转移酶抑制剂 5-氮杂胞苷可挽救 OA 降低的 PD-L1 表达；而DNA去甲基化抑制剂吉西他滨可抑制PD-L1表达，并且与OA联合使用可提供更有效的抑制作用。此外，OA选择性降低IL-1β处理的MKN-45细胞中DNA去甲基酶TET3的表达，TET3的过度表达恢复了OA降低的PD-L1表达。最后，OA 破坏了 IL-1β 处理的 MKN-45 细胞的核因子 κB (NF-κB) 信号传导，NF-κB 的过表达可恢复 OA 对 TET3 和 PD-L1 的下调。 T 细胞对 MKN-45 细胞的细胞毒性也因 NF-κB 过度表达而减弱。总而言之，OA 阻断了胃癌细胞中的 IL-1β/NF-κB/TET3 轴，导致 DNA 低甲基化和 PD-L1 下调。我们的发现表明 OA 可作为免疫治疗或胃癌辅助治疗的表观遗传调节剂。